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壹定发官网KRAS抑制剂获批!肺癌治疗领域又一精准靶向药战争即将打响

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2024-08-22
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在肺癌治疗领域 ,又一精准靶向药物的市场战争即将打响。

8月21日 ,信达生物和壹定发官网医药配合对外宣布 ,国家药监局通过优先审评程序批准了双方团结开发的KRAS G12C抑制剂达伯特(氟泽雷塞片 ,GFH925/IBI351)上市 ,本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。值得一提的是 ,氟泽雷塞也是海内首个获批上市的KRAS G12C抑制剂。 

氟泽雷塞最初由壹定发官网医药开发 ,2021年9月 ,信达生物与壹定发官网医药宣公告竣授权协议 ,信达生物作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞在中国(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的开发和商业化权力。包括首付款和里程碑付款等在内 ,此次生意总金额高达3.12亿美元。

自安进的Sotorasib率先获批上市以来 ,KRAS G12C抑制剂便迎来了研发热潮 ,现在相关结构的药企正步入收获期。在海内市场 ,除了信达生物和壹定发官网医药的氟泽雷塞外 ,正大天晴和益方生物的格舒瑞昔、加科思的戈来雷塞亦紧随厥后提交了上市申请 ,安进的Sotorasib、BMS和再鼎医药的Adagrasib也处于后期临床开发阶段 ,市场抢夺战一触即发。

肺癌仍是现在全球发病率和殒命率最高的恶性肿瘤之一 ,其中NSCLC是最常见的病理类型 ,约占所有肺癌患者的85%。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一 ,约有10%-25%的病例携带。其中 ,G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高 ,这类患者对古板化疗等现有疗法的效果有限 ,保存着未被知足的临床需求。

KRAS G12C抑制剂的泛起 ,为治疗携带该基因突变的癌症患者开发了精准治疗的偏向。作为常见的致癌驱动突变 ,KRAS却曾有“不可成药”靶点之称。直至安进的Sotorasib作为全球首个KRAS G12C抑制剂获批上市 ,该魔咒才被一举突破。在上市首年 ,Sotorasib为安进孝顺了9000万美元的销售业绩 ,随后在2022年扩大至2.85亿美元。

不过 ,由于Sotorasib在III期验证临床CodeBreaK 200研究中的无希望生涯期(PFS)效果无法被可靠地诠释 ,安进在2023年10月未能说服美国FDA将该药物从加速批准转为完全批准。这也给Sotorasib的市场体现带来一定影响 ,其2023年的销售额为2.80亿美元 ,同比下降2%。但在2024年上半年 ,Sotorasib恢复了10.6%的同比增添 ,销售额为1.67亿美元。

2021年2月 ,基于在II期临床试验CodeBreaK 100研究中显示出的起劲效果 ,Sotorasib被CDE纳入突破性治疗药物程序。凭证药物临床试验挂号与信息公示平台 ,Sotorasib团结铂类双药化疗比照K药团结铂类双药化疗用于PD-L1阴性且KRAS G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状NSCLC患者一线治疗的有用性的Ⅲ期、多中心、随机、开放标签研究(CodeBreaK 202)正在举行。 

值得一提的是 ,安进此前与百济神州告竣战略合作 ,双方将推进安进20款前沿肿瘤产品管线在中国和全球市场的开发 ,其中就包括Sotorasib在内。不过在2023年财报中 ,百济神州体现 ,凭证对合作协议整天职担投入的一连评估 ,以为进一步投资开发Sotorasib对其来说不再具有商业可行性 ,因此已与安进终止了Sotorasib的合作事项。

由于这段插曲 ,安进的Sotorasib落地中国市场仍需一段时日 ,这给予了国产KRAS G12C抑制剂弯道超车的机会。

氟泽雷塞此次获批是基于一项在中国开展的临床Ⅱ期单臂注册研究(NCT05005234)效果。研究旨在评估该药单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC受试者中的清静性、耐受性和疗效。阻止数据阻止日期 ,一共有116例NSCLC受试者纳入剖析。效果显示 ,氟泽雷塞总体耐受性优异。自力影像学评审委员会(IRRC)评估简直认的客观缓解率(cORR)达49.1%;疾病控制率(DCR)达90.5%。中位缓解一连时间(DoR)未抵达。中位无希望生涯期(PFS)9.7个月 ,中位生涯期(OS)尚未抵达。

通过单臂注册研究加速药物获批上市 ,取得先发优势 ,只是药企常用的战略之一。由于KRAS G12C抑制剂会遇到耐药性问题 ,因此寻找可靠的联用治疗计划是解决手段之一。在单药治疗之外 ,壹定发官网医药还在探索氟泽雷塞和EGFR抑制剂联用计划 ,有望拓展该药的一线治疗空间。针对西欧晚期NSCLC患者的G12C高突变率的特点 ,在欧洲开启氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线NSCLC团结疗法研究(KROCUS Study)II期起源研究的数据入选了2024年6月ASCO聚会突破性研究摘要(late-breaking abstract)和口头报告。阻止2024年4月19日 ,共33例受试者有至少一次治疗后肿瘤评估效果 ,ORR抵达81.8% ,DCR抵达100%。其中 ,基线合并脑转移患者(占比32.5%)ORR抵达70%。 

而在NSCLC治疗领域之外 ,氟泽雷塞单药治疗晚期结直肠癌(CRC)也显示出了明确疗效:ORR、mPFS均优于同类单药疗法且靠近同类靶向药及EGFR单抗的团结疗法 ,成为海内首个纳入CRC突破性疗法认定的KRAS G12C抑制剂。壹定发官网医药提交的氟泽雷塞单药治疗G12C突变型难治、转移性结直肠癌III期注册性研究 ,已于2024年4月获得美国FDA的临床试验允许。

值得一提的是 ,在RAS通路靶向疗法上 ,壹定发官网医药还开发了KRAS G12D(ON/OFF)抑制剂GFH375 ,其针对KRAS G12D 基因突变的晚期实体瘤患者开睁开放标签、多中心I/II期临床试验已在2024年6月获得批准。KRAS G12D突变也是常见的KRAS突变亚型 ,且全球尚无相关靶向药上市。

研究已证实 ,KRAS突变的爆发率要大于ALK、RET、NTRK基因突变的总和。在业内看来 ,参考这些有数靶点的靶向药物在海内市场的体现 ,KRAS G12C抑制剂的市场远景可期。但信达生物这笔生意究竟划算与否 ,还需要通过自身的商业化能力来验证。面临未来接踵而至的竞争者 ,信达生物这些年的商业化履历积累 ,将是其守住氟泽雷塞市场先发优势的要害。

除了在患者最多的NSCLC外 ,KRAS基因突变还会在90%胰腺癌和30-40%结肠癌患者的体内泛起 ,这也注定了KRAS抑制剂拥有辽阔的市场远景。凭证DelveInsight的剖析 ,KRAS抑制剂的市场规模到2032年可抵达百亿美元。若是以安进的Sotorasib在2022年的2.85亿美元销售额为初始值 ,年度增添率(CARG)将高达43%。

面临未来百亿美元的市场蛋糕 ,制药巨头早已做好下场分食的准备。事实上 ,除了安进的Sotorasib外 ,BMS的Adagrasib也在2022年12月在美国获批上市 ,这是全球第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂。Adagrasib最初由Mirati Therapeutics公司研发 ,具有优异的脑渗透性和长达24小时的半衰期。

2023年10月 ,BMS在同赛诺菲的生意争取战中胜出 ,以总股本价值为48亿美元的现金乐成收购Mirati Therapeutics ,将后者开发的Adagrasib收入囊中。凭证财报 ,Adagrasib现在还处于市场拓展阶段 ,在2024年上半年仅为BMS孝顺了5300万美元的收入。值得一提的是 ,Adagrasib在中国市场的权益并不在BMS手上。

早在2021年6月 ,再鼎医药便捷足先登 ,以预付6500万美元、总价3.38亿美元 ,从Mirati Therapeutics处获得在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权益。现在 ,再鼎医药正在评估adagrasib用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC及二线结直肠癌。

2024年3月 ,adagrasib针对KRAS G12C突变NSCLC患者的KRYSTAL-12研究抵达PFS主要终点 ,再鼎医药彼时体现将于今年向NMPA提交adagrasib用于二线及以上KRAS G12C突变NSCLC的NDA;同月 ,再鼎医药和Mirati Therapeutics还启动了一项国际多中心(含中国)Ⅲ期临床研究 ,旨在评估adagrasib团结O药一线治疗具有KRAS G12C突变且TPS≥50%的NSCLC患者的有用性和清静性。 

从现在的开发进度来看 ,无论是安进的sotorasib ,照旧BMS/再鼎医药的adagrasib ,距离在海内市场上市都还差临门一脚 ,但正大天晴和益方生物配合开发的格舒瑞昔 ,或将是信达生物和壹定发官网医药的氟泽雷塞最先面临的竞争敌手 ,二者提交NDA后获得CDE承办的时间仅相隔一个月左右。

格舒瑞昔最初由益方生物开发 ,是海内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂。2023年8月 ,益方生物与正大天晴签署允许与合作协议 ,授予后者在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化格舒瑞昔的独家允许权。正大天晴向益方生物支付最高不凌驾人民币5.5亿元的首付款及里程碑款 ,并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费。

在NSCLC和CRC治疗领域以外 ,格舒瑞昔在胰腺导管腺癌偏向的探索也值得关注 ,有望凭此与氟泽雷塞差别化竞争。此前 ,格舒瑞昔已获CDE赞成开展用于治疗标准治疗失败的二线及以上伴KRAS G12C突变晚期胰腺导管腺癌的II期单臂注册临床研究 ,益方生物与正大天晴即将在中国启动该II期临床试验。2024年6月 ,格舒瑞昔用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的顺应症 ,被CDE纳入突破性治疗药物程序。

总而言之 ,选择与大型药企合作开发拳头产品 ,关于立异药企来说 ,既是时机也是挑战。只有在充分评估合作危害和收益的基础上 ,制订出合理的合作战略 ,才华在合作中实现双赢 ,推动立异药物的乐成研发和市场推广。

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