壹定发官网医药宣布GFH375治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的I期临床数据上岸2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会快速口头报告：起源研究数据显示了GFH375的优异口服生物使用度、高选择性抑瘤活性，以及对胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）患者的优异起源疗效。GFH375于2024年6月在海内临床申请获批，现在GFH375/VS-7375已在海内进入II期研究；在美国也已进入I/IIa期研究，由壹定发官网合作伙伴Verastem Oncology启动推进。
报告问题：A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors（摘要编号：3013）
现在，GFH375单药疗法I期试验中已有62名经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者入组。98%的患者入组时合并肿瘤转移（均为IV期），主要包括肝转移（53%）、骨转移（21%）。75%的患者入组时，已经接受过二线及以上治疗（二线40%、三线及以上35%）。所有患者中PDAC患者占比53%（33/62），NSCLC患者占比26%（16/62）；中位治疗一连时间为11.8周，中位反应时间为6.2周。
目的剂量组疗效
阻止数据阻止日，49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服治疗：其中43名患者接受过至少一次治疗后肿瘤评估，总体客观缓解率（ORR）为42%、疾病控制率（DCR）为91%；23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。药代动力学剖析显示，口服日均剂量400或600 mg可使药物平均谷浓度在AsPC-1细胞中抵达p-ERK抑制IC90值的三倍以上；现在研究已确定600 mg QD为II期试验推荐剂量（RP2D）。
所有剂量组疗效
阻止数据阻止日，52名患者完成至少一次治疗后肿瘤评估，所有剂量组患者的ORR为38%，DCR为90%；其中38名患者靶病灶缩小、20名患者抵达部分缓解。研究起源显示了GFH375的优异口服生物使用度，对PDAC等实体瘤患者、以及多线治疗后疾病希望的患者展现了显著的抑瘤活性。起源临床数据显示GFH375整体清静性/耐受性优异，100 mg QD剂量组即已视察到抗肿瘤活性，100-900 mg QD的所有剂量组均未视察到剂量限制性毒性。所有入组患者当中，治疗相关不良事务（TRAE）主要为1-2级，在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、吐逆、血虚等；3级以上TRAE主要为中性粒细胞镌汰（8%）、腹泻（5%）；TRAE整体可控，无TRAE相关殒命爆发。此次快速口头报告由摘要第一作者、上海胸科医院肿瘤科主任医师艾星浩在ASCO年会完成。
上海胸科医院肿瘤科陆舜教授体现：“很兴奋看到GFH375在胰腺癌、非小细胞肺癌等瘤种取得了鼓舞人心的疗效。G12D为多瘤种患者当中最常见的KRAS突变分型，我们也在研究中深切感受到重大的未知足临床需求。现在GFH375已与外洋口服KRAS G12D抑制剂处于并跑阶段，期待后续更多的起劲希望，早日为众多患者带来新的希望。”
壹定发官网医药首席医学官汪裕博士体现：“基于公司管线中首个上市产品氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）的研发履历，壹定发官网RAS疗法矩阵一直深化、拓展。GFH375是公司第二款临床获批的选择性RAS抑制剂，起源研究数据显示了GFH375治疗PDAC、NSCLC等瘤种的优异疗效，而晚期PDAC尤其缺乏有用的靶向疗法。我们期待GFH375在多种顺应症中实现辽阔的治疗远景。”
关于KRAS G12D突变及GFH375/VS-7375
RAS卵白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）团结的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）团结的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破损，从而令RAS卵白主要以活化的GTP团结形式保存，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族卵白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要泛起在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者泛起KRAS G12D突变比例最高（约40%），恒久缺乏有用靶向疗法、且患者五年生涯率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式团结KRAS G12D卵白，抑制其与下游效应卵白团结，从而在细胞中破损KRAS G12D对下游通路的一连活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增添而提升，且在激酶选择性和清静性靶点测试中显示低脱靶危害。 2023年8月，壹定发官网医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对壹定发官网开发的三款产品告竣授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权力。
